L’importanza
dell’Ossido nitrico. Una molecola strategica per i sistemi antiossidanti
dell’organismo
Dr. Prof. Eugenio Luigi Iorio, MD, PhD Docente Scuola Specializzazione
Biochimica Clinica – Seconda Università di Napoli (Napoli). Presidente
Comitato Scientifico Osservatorio Internazionale Stress Ossidativo (Parma)
L’ossido
di azoto (NO), impropriamente chiamato ossido nitrico, è una specie chimica
reattiva di natura radicalica centrata sull’azoto. Considerato per decenni
un gas altamente inquinante – responsabile, tra l’altro, del cosiddetto
“buco dell’ozono” – solo in epoca molto recente esso è stato
individuato come uno dei più potenti mediatori biochimici che gli organismi
viventi producono al loro interno al fine di controllare molte delle loro
funzioni (1).
È
sicuramente degno di nota il fatto che a questa sostanza sia legato il premio
Nobel 1998 per la Medicina/Fisiologia, attribuito, appunto, al ricercatore
americano Louis Ignarro “per le sue scoperte riguardanti l’ossido nitrico
come molecola segnale nel sistema cardiovascolare” (2). Sei anni prima, la
prestigiosa rivista scientifica “Science” aveva eletto l’NO come
“molecola dell’anno” (3).
L’NO è una sostanza abbastanza ubiquitaria prodotta a partire dall’amminoacido L-arginina in una reazione multi-step catalizzata dall’enzima ossido nitrico sintetasi (figura 1). Quest’ultimo esiste in numerose isoforme, alcune costitutive (cellule endoteliali, piastrine, sistema nervoso
) ed altre inducibili (macrofagi, leucociti polimorfonucleati, cellule endoteliali, cellule muscolari lisce, epatociti
), e ciò dà ragione dell’ampia distribuzione dei siti di produzione
dell’importante mediatore nel nostro organismo (4).
Figura
1. Sintesi schematica dell’ossido nitrico a partire dalla L-arginina
Nei
sistemi biologici, l’NO agisce come un importante messaggero intra- ed
inter-cellulare regolando numerosissime funzioni, in primis quella
dell’endotelio vascolare (1). Infatti, in seguito ad adeguata stimolazione
(meccanica o chimica), le cellule endoteliali producono l’NO che, in parte,
diffonde nel compartimento ematico, riducendo l’aggregabilità delle
piastrine e l’adesività dei leucociti alle pareti dei vasi sanguigni, e, in
parte, raggiunge la sottostante muscolatura liscia vascolare inducendone il
rilasciamento. I conseguenti effetti anti-aggreganti, anti-infiammatori ed
anti-ipertensivi sono ritenuti di grande importanza nella prevenzione dell’aterosclerosi
(1). D’altronde, i famosi nitriti esteri e la stessa nitroglicerina
sublinguale (Carvasin®), ampiamente usati come anti-anginosi
decenni prima della “scoperta” dell’NO, sono, in realtà, dei
“donatori” di questo mediatore ed è relativamente recente la messa a
punto delle nitro-aspirine, derivati “nitrati” dell’acido
acetilsalicilico in grado di rilasciare NO a livello periferico (1, 5).
Rimanendo nell’ambito della farmacologia cardiovascolare, giova anche
sottolineare che il sildenafil (Viagra®) agisce “prolungando”
la durata d’azione dell’NO a livello dei corpi cavernosi del pene,
contribuendo in questo modo a migliorare la funzione erettile, variamente
compromessa nell’impotenza maschile (1).
Oltre
all’effetto primario sull’endotelio, all’NO è riconosciuto un ruolo
determinante di mediatore biochimico in numerose funzioni, a livello cerebrale
(es. controllo dell’apprendimento e della memoria), gastrointestinale
(modulazione delle secrezioni e della motilità), respiratorio (modulazione
del tono della muscolatura liscia bronchiale), renale (autoregolazione del
flusso ematico), e così via (6, 7). All’NO, in quanto radicale, è
attribuita un’importante
funzione di difesa nei confronti delle infezioni batteriche e, probabilmente,
nel controllo della crescita dei tumori (7). A questo proposito occorre
aggiungere, comunque, che condizioni di aumentato stress ossidativo – es.
eccessiva produzione di anione superossido – comportano la conversione
dell’NO in perossinitrito, una forma radicalica alla quale è legata la
tossicità del mediatore primario (8).
Dopo
che ha agito, l’NO viene trasformato in una serie di derivati, quali i
nitriti ed i nitrati, che si accumulano, in funzione della quantità del
mediatore primario prodotto, nel sangue ed in altri fluidi extracellulari per
poi essere definitivamente allontanati dall’organismo attraverso le urine.
Infatti, numerosi studi sperimentali e clinici hanno documentato che i livelli
plasmatici ed urinari di nitriti/nitrati correlano abbastanza bene con la
produzione “endogena” di NO, anche dopo particolari terapie (9).
Poiché
la ridotta biodisponibilità dell’NO (figura 2) è ritenuta responsabile
dell’insorgenza e/o dell’aggravamento di numerose quanto diffuse e
temibili malattie, quali l’ipertensione arteriosa e l’aterosclerosi (2,
6-9), numerosi studi hanno valutato la possibilità di aumentare la sintesi
endogena del mediatore centrato sull’azoto
attraverso l’integrazione alimentare.
(NOS, ossido nitrico
sintetasi, ONOO-, perossinitrito)
La
strada più battuta, in tal senso, è stata la somministrazione di dosi
generose di L-arginina per via orale. Infatti, come si è detto in precedenza,
questo amminoacido semi-essenziale (10) è il diretto precursore dell’NO
(2).
In
tale contesto, studi condotti su animali da laboratorio hanno dimostrato che
l’integrazione alimentare con L-arginina, favorendo la sintesi di NO,
accelera la guarigione di ulcere in ratti diabetici Sprague-Dawley (11),
migliora la disfunzione endoteliale in hamster resi sperimentalmente
iperlipemici-iperglicemici (12) ed esercita un effetto benefico
sull’ipertensione ed il metabolismo lipidico
in ratti diabetici (13). Questi favorevoli effetti, confermati
recentissimamente anche in ratti resi diabetici mediante streptozotocina (14),
dimostrano che è sperimentalmente possibile, attraverso l’aggiunta di
L-arginina alla dieta, migliorare la sintesi endogena di NO e revertire gli
effetti sfavorevoli dovuti ad una ridotta biodisponibilità del mediatore.
D’altra parte, sembra che la carenza di arginina eserciti di per sé effetti
deleteri sullo sviluppo del sistema linfoide in animali da esperimento (15).
Studi
condotti sull’uomo hanno confermato ed esteso le potenziali indicazioni
“terapeutiche” della L-arginina che, sia come tale – grazie
all’attività immuno- ed endocrino-modulatrice – sia, soprattutto, come
precursore dell’NO, si sta rivelando particolarmente utile nel trattamento
di numerosissime patologie, dalle varie forme cliniche della cardiopatia
ischemica, quale l’angina pectoris, alla
claudicatio intermittens, dall’ipertensione arteriosa
all’insufficienza cardiaca congestizia, dalla preeclampsia alla disfunzione
erettile (16-19). Inoltre, gli effetti dell’integrazione alimentare con
L-arginina sono stati valutati anche nella terapia dell’AIDS, del diabete,
della sindrome X, di alcune malattie gastrointestinali, dell’infertilità
maschile e femminile, della cistite interstiziale e della demenza senile, con
risultati molto interessanti (16, 20). Infine, esperimenti condotti su topi
indicano che la L-arginina migliora le prestazioni muscolari in regime di
esercizio aerobico attraverso un aumento della produzione di NO, e ciò
conferma il già noto ruolo di questo amminoacido sulle performance atletiche
(21).
Nel
complesso, quindi, i dati sperimentali e quelli clinici qui analizzati,
dimostrano univocamente che l’aggiunta di moderate quantità di L-arginina
alla dieta abituale può migliorare alcune condizioni fisio-patologiche
attraverso un aumento della sintesi endogena dell’NO, importantissimo
mediatore biologico, di cui l’amminoacido è il diretto precursore.
Oggi
sono disponibili numerose formulazioni orali a base di L-arginina, tra le
quali andrebbero preferite quelle arricchite con antiossidanti, quali il
selenio. Infatti, in talune circostanze, quali quelle legate allo stress
ossidativo (squilibrio fra produzione ed inattivazione di specie reattive
dell’ossigeno, quali l’anione superossido) l’NO, pur prodotto in quantità
adeguate, viene rapidamente convertito in sottoprodotti biologicamente
inattivi o addirittura tossici (es. perossinitrito) (vedi figura 2).
Pertanto, sebbene la L-arginina possa esercitare di per sé un’azione
anti-radicalica (22), la presenza di un antiossidante nella sua formulazione,
è potenzialmente in grado di aumentare in maniera più efficiente la
“biodisponibilità” dell’NO, sia fornendo il precursore fisiologico (L-arginina)
sia neutralizzando le specie chimiche reattive che tenderebbero ad inattivarlo
(selenio).
Le
“dosi” di L-arginina da assumere variano a seconda delle indicazioni (23).
Ovviamente, come per qualsiasi sostanza introdotta nel nostro organismo, vale
la precauzione di ordine generale di consultare il medico prima dell’uso e
di non abusare di queste formulazioni in termini di dosi e/o durata del
trattamento. In particolare, sebbene alla usuali dosi, la L-arginina è ben
tollerata – in quanto amminoacido normalmente presente nelle proteine –
essa non dovrebbe essere assunta da soggetti in trattamento con sildenafil (Viagra®)
o nitroglicerina, perché questi farmaci potenziano l’azione dell’NO,
aumentando il rischio di tossicità da superdosaggio (23).
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